FARMAKOTERAPI “G E R D - Gastro-oesophageal reflux disease

     A. Definisi GERD

Gastro-oesophageal reflux disease ( GERD ) adalah salah satu kelainan yang sering dihadapi di lapangan dalam bidang gastrointestinal. Penyakit ini berdampak buruk  pada kualitas hidup penderita dan sering dihubungkan dengan morbiditas yang bermakna. Berdasarkan Konsensus Montreal tahun 2006 (the Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease : a global evidencebased consensus), penyakit refluks gastroesofageal (Gastroesophageal Reflux Disease/GERD) didefinisikan sebagai suatu keadaan patologis sebagai akibat refluks kandungan lambung ke   dalam esofagus yang menimbulkan berbagai gejala yang mengganggu (troublesome) di esofagus maupun ekstra-esofagus dan/atau komplikasi. Komplikasi yang berat yang dapat timbul adalah Barret’s esophagus, striktur, adenokarsinoma dikardia dan esofagus. 

Gerd dan sindroma dispepsia mempunyai prevalensi yang sama tinggi, dan seringkali muncul dengan Simptom yang tumpang tindih sehingga menyulitkan diagnosis.Dispepsia non ulkus, di masa lalu diklasifikasikan menjadi 4 subgrup yaitu dispepsia tipe ulkus, dispepsia tipe dismotilitas, dispepsia tipe refluks dan dispepsia non spesifik. Namun kemudian ternyata dispepsia tipe refluks dapat berlanjut menjadi penyakit organik yang berbahaya seperti karsinoma esofagus. Karena itulah para ahli sepakat memisahkan dispepsia tipe refluks dari dispepsia dan menjadikan penyakit tersendiri bernama penyakit refluks gastroesofageal. 

      B.     Epidemiologi GERD 

              Sudah sejak lama prevalensi GERD di Asia  dilaporkan lebih rendah dibandingkan dengan di negara-negara Barat. Namun, banyak penelitian pada populasi umum yang baru-baru ini dipublikasikan menunjukkan kecenderungan peningkatan prevalensi GERD di Asia. Prevalensi di Asia Timur 5,2 %-8,5 % (tahun 2005-2010), sementara sebelum 2005 2,5%-4,8%; Asia Tengah dan Asia Selatan 6,3%-18,3%, Asia Barat yang diwakili Turki  menempati posisi puncak di seluruh Asia dengan 20%. Di Divisi Gastroenterologi. Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UI-RSUPN Cipto Mangunkusumo didapatkan kasus esofagitis sebanyak 22,8 % dari semua pasien yang menjalani endoskopi atas dasar dispepsia. Prevalensi PRGE di Asia, termasuk Indonesia, relatif rendah dibanding negara maju. Di Amerika, hampir 7% populasi mempunyai keluhan heartburn, dan 20%-40% diantaranya diperkirakan menderita gerd. Tidak ada predileksi gender pada gerd laki-laki dan perempuan mempunyai risiko yang sama, namun insidens esofagitis pada laki-laki lebih tinggi, begitu pula Barrett's Esophagitis lebih banyak dijumpai pada laki-laki Gerd dapat terjadi di segala usia, namun prevalensinya meningkat pada usia diatas 40 tahun.

C.    Etiologi dan Pathogenesis

Terdapat berbagai faktor yang menyebabkan terjadinya GERD. Esofagitis dapat terjadi sebagai akibat refluks esofageal apabila : 1). Terjadi kontak dalam waktu yang cukup lama antara bahan refluksat dengan mukosa esofagus, 2). Terjadi penurunan resistensi jaringan mukosa esofagus.

Refluks gastroesofageal pada pasien GERD terjadi melalui 3 mekanisme : 1).Refleks spontan pada saat relaksasi LES tidak adekuat, 2). Aliran retrograd yang mendahului kembalinya tonus LES setelah menelan, 3). Meningkatnya tekanan intraabdomen. Dengan demikian dapat diterangkan bahwa patogenesis terjadinya GERD menyangkut keseimbangan antara faktor defensif dari esofagus (pemisah anti refluks, bersihan asam dari lumen esofagus, ketahanan epitel esofagus) dan faktor ofensif dari bahan refluksat. Faktor-faktor lain yang turut berperan dalam timbulnya gejala GERD adalah kelainan di lambung yang meningkatkan terjadinya refluks fisiologis, antara lain dilatasi lambung atau obstruksi gastric outlet dan delayed gastric emptying.

Peranan infeksi Helicobacter pylori dalam patogenesis GERD relatif kecil dan kurang didukung oleh data yang ada. Pengaruh dari infeksi H. pylori terhadap gerd merupakan konsekuensi logis dari gastritis serta pengaruhnya terhadap sekresi asam lambung. Tingginya angka infeksi H. pylori di Asia dengan rendahnya sekresi asam sebagai konsekuensinya telah dipostulasikan sebagai salah satu alasan mengapa prevalensi GERD di Asia lebih rendah dibandingkan dengan negara-negara Barat.

D.    Diagnosis GERD

Adanya gejala klasik GERD (heartburn dan regurgitasi), yang ditemukan melalui anamnesis yang cermat, merupakan patokan diagnosis. Sekitar 50% pasien GERD simtomatik memperlihatkan hasil pH-metri yang normal, sementara hanya 25% penderita esofagitis erosif dan 7% penderita esophagus Barrett yang menunjukkan hasil pH-metri normal. Pemeriksaan endoskopi pada esofagitis erosif menurut klasifikasi LA mempunyai korelasi positif yang bermakna dengan pH-metri esofagus 24-jam dan gejala-gejala klinisnya.

·         Tes PPI

Beberapa uji klinis prospektif terkontrol meneliti penggunaan empiris PPI untuk GERD. Tes PPI adalah pengobatan PPI selama 2 minggu pada pasien yang mempunyai gejala GERD atau pasien yang mempunyai manifestasi GERD atipikal/ekstraesofageal. Dalam tes ini, PPI diberikan dua kali sehari; sensitivitas tes PPI sebesar 68- 8,9 80% untuk diagnosis GERD. Dari penelitian di Asia, terungkap bahwa 93% penderita yang mempunyai gejala GERD tipikal dan endoskopinya normal ternyata responsif terhadap terapi PPI selama 2 minggu tersebut.

·         Gejala Peringatan (Alarm Symptoms)

Endoskopi saluran cerna atas pada pasien dengan gejala heartburn atau regurgitas bukan keharusan bagi pasien GERD, mengingat lebih dari 90% pasien GERD di Asia tidak menunjukkan kelainan pada pemeriksaan endoskopi (endoscopic-negative). Selain itu, karena mahalnya biaya pemeriksaan dan tidak semua daerah memiliki fasilitas endoskopi saluran cerna atas, penggunaan endoskopi sebagai modalitas diagnostik masih terbatas di Indonesia. Setelah diagnosis klinis ditegakkan, PPI dosis standar dapat diberikan selama 1 atau 2 mingu (tes PPI) pada penderita dengan gejala yang tipikal. Tes PPI bersifat sensitif dan spesifik untuk mendiagnosis GERD yang mempunyai gejala tipikal.

Strategi ini dapat menghemat biaya secara nyata dan mengurangi penggunaan tes diagnostik yang invasif. Jika responsnya sesuai, pasien harus melanjutkan pengobatan sedikitnya selama 4 minggu. Setelah itu, direkomendasikan untuk memberikan terapi on-demand mengingat sebagian besar pasien di Asia tidak menunjukkan kelainan pada pemeriksaan endoskopi. Pasien harus dirujuk untuk menjalankan pemeriksaan endoskopi saluran cerna jika tidak responsif terhadap PPI, mengalami relaps berulang, gejala atipikal, gejala berat, atau gejala peringatan (alarm symptoms). Gejala peringatan untuk rujukan dini endoskopi saluran cerna atas meliputi penurunan berat badan, anemia, hematemesis atau melena, riwayat kanker lambung dan atau esofagus dalam keluarga, penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid, disfagia progresif, odinofagia, dan usia >40 tahun di daerah prevalensi tinggi kanker lambung.

American College of Gastroenterology (ACG) di tahun 2005 telah mempublikasikan Updated Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease, di mana empat di antara tujuh poin yang ada, merupakan poin untuk diagnosis, yaitu : (Hongo dkk, 2007):

     a)      Jika gejala pasien khas untuk GERD tanpa komplikasi, maka terapi empiris (termasuk modifikasi gaya hidup) adalah hal yang tepat. Endoskopi saat pasien masuk dilakukan jika pasien menunjukkan gejala-gejala komplikasi, atau berisiko untuk Barret’s esophagus, atau pasien dan dokter merasa endoskopi dini diperlukan. (Level of Evidence : IV) 

    b)      Endoskopi adalah teknik pilihan yang digunakan untuk mengidentifikasi dugaan Barret’s esophagus dan untuk mendiagnosis komplikasi GERD. Biopsi harus dilakukan untuk mengkonfirmasi adanya epitel Barret dan untuk mengevaluasi displasia. (Level of Evidence : III)

     c)      Pemantauan ambulatoar (ambulatory monitoring) esofagus membantu untuk konfirmasi reluks gastroesofageal pada pasien dengan gejala menetap (baik khas maupun tidak khas) tanpa adanya kerusakan mukosa; juga dapat digunakan untuk memantau pengendalian refluks pada pasien tersebut di atas yang sedang menjalani terapi. (Level of Evidence : III)

     d)     Manometri esofagus dapat digunakan untuk memastikan lokasi penempatan probe ambulatory monitoring dan dapat membantu sebelum dilakukannya pembedahan anti refluks. (Level of Evidence : III)

Sementara itu, pada tahun 2008, American Gastroenterological Association (AGA) menerbitkan American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease yang berisi 12 pernyataan, di mana pada poin ke-4 dijelaskan tentang peran dan urutan prioritas uji diagnostik GERD pada dalam mengevaluasi pasien dengan sangkaan GERD sebagai berikut : (Hiltz dkk, 2008)

      a)      Endoskopi dengan biopsi dilakukan untuk pasien yang mengalami gejala esofagus dari GERD dengan disfagia yang mengganggu. Biopsi harus mencakup area yang diduga mengalami metaplasia, displasia, atau dalam hal tidak dijumpainya kelainan secara visual, mukosa yang normal (minimal 5 sampel untuk esofagitis eosinofilik.)

     b)      Endoskopi dilakukan untuk mengevaluasi pasien yang mengalami gejala esofagus dari GERD yang tidak berespon terhadap terapi empiris berupa PPI 2 kali sehari. Biopsi harus mencakup area yang diduga mengalami metaplasia, displasia, atau malignansi.

    c)      Manometri dilakukan untuk mengevaluasi pasien dengan dugaan gejala GERD yang tidak berespon terhadap terapi empiris berupa PPI 2 kali sehari dan gambaran endoskopinya normal.

      d)      Pemantauan dengan ambulatory impedance-pH, catheter-pH, atau wireless-pH dilakukan (terapi PPI dihentikan selama 7 hari) untuk mengevaluasi pasien dengan dugaan gejala GERD yang tidak berespon terhadap terapi empiris berupa PPI 2 kali sehari, gambaran endoskopinya normal dan tidak memiliki kelainan pada manometri.

E.     Sistem Skala Gejala GERD berdasarkan Kuesioner

Secara umum, skala pengukuran gejala dapat digunakan untuk tujuan diagnostik, prediktif, atau evaluatif. Jika skala tersebut bertujuan diagnostik, maka kuesioner yang digunakan haruslah bersifat sangat spesifik terhadap jenis penyakit yang dimaksud, yang tergambar dari pertanyaan-pertanyaan dalam kuesioner, sekaligus mengeksklusikan penyakit lain dengan probabilitas prediksi yang tinggi (Stanghellini dkk, 2004).

Selain karena gejala-gejala pada pasien GERD yang seringkali tidak menunjukkan gejala khas (heartburn, regurgitasi) sehingga menyulitkan untuk diagnosis akurat, banyak pasien GERD tidak memiliki kelainan gambaran endoskopi, sehingga evaluasi tingkat keparahan gejala, kualitas hidup serta respon terapi menjadi sangat penting. Kuesioner berisi gejala-gejala yang dinilai oleh pasien sendiri saat ini merupakan instrumen kunci pada berbagai penelitian klinis (Stanghellini dkk, 2004).

Di antara banyak kuesioner diagnostik yang banyak digunakan adalah Questionnaire for the Diagnosis of Reflux Esophagitis (QUEST), Frequency Scale for the Symptoms of GERD (FSSG), Reflux Questionnaire (ReQuest), Reflux Disease Questionnaire (RDQ), dan yang baru dikembangkan tahun 2009 yaitu GerdQ Questionnaire (Stanghellini dkk, 2004), (Carlsson dkk, 1998), (Kusano dkk, 2004), (Bardhan dan Berghofer, 2007), (Shaw dkk, 2001), (Shaw dkk, 2008), (Danjo dkk, 2009), (Jones dkk, 2009).

Sistem skala FSSG dikembangkan di Jepang (Kusano dkk., 2004) dan banyak digunakan di berbagai negara di luar Jepang. FSSG terdiri dari 12 pertanyaan yang berhubungan dengan gejala-gejala yang tersering dialami oleh pasien, tidak hanya heartburn dan acid taste, tetapi juga gejala-gejala dispepsia seperti ’perut penuh’ dan ’merasa cepat kenyang’. Diagnosis GERD dinyatakan dengan kuesioner ini pada nilai cut-off 8 poin (Kusano dkk, 2004).

Kuesioner GerdQ, yang dikembangkan oleh Jones dkk., termasuk kuesioner terbaru, yang diolah dari RDQ, Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) dan Gastroesophageal Reflux Disease Impact Scale (GSIS) (Jones dkk, 2009), (Jones dkk, 2007), (Rentz dkk, 2004), (Rubin dkk, 2008), (Wong dkk, 2003).

GerdQ terdiri dari enam pertanyaan sederhana meliputi gejala refluks, dispepsia dan konsumsi obat untuk mengatasi gejala. Nilai cut-off untuk GerdQ adalah 8 poin yang merepresentasikan diagnosis GERD. Hasil penelitian tersebut memperlihatkan bahwa GerdQ berpotensi sebagai alat bantu diagnostik GERD bagi dokter umum dengan akurasi yang sama dengan diagnosis yang dibuat oleh gastroenterologist (Jones dkk, 2009).

F.     Penatalaksanaan GERD

          ·         Modifikasi Gaya Hidup

Modifikasi gaya hidup tidak direkomendasikan sebagai pengobatan primer GERD. Penelitian objektif belum memperlihatkan bahwa alkohol, diet, dan faktor psikologis berperan signifikan dalam GERD. Modifikasi gaya hidup dapat mengurangi episode refluks individual; pasien yang mengalami eksaserbasi gejala refluks yang berhubungan dengan makanan atau minuman tertentu dapat direkomendasikan untuk menghindari makanan atau minuman bersangkutan.

Sebuah penelitian observasional menyatakan bahwa merokok merupakan faktor risiko independen GERD simtomatik. Merokok terkait dengan peningkatan pajanan asam pada esofagus (berdasarkan pemeriksaan pH-metri). Namun, tidak terdapat penelitian intervensional yang menunjang penghentian merokok sebagai terapi primer GERD.

Penelitian observasional lain memperlihatkan secara konsisten bahwa obesitas merupakan salah satu faktor risiko GERD. Namun, dari sebuah penelitian yang menggunakan kontrol, belum terbukti bahwa penurunan berat badan dapat memperingan gejala, menyebabkan relaksasi sfingter esofagus bagian bawah ataupun mengurangi pajanan asam pada esofagus.

       ·         Terapi Medikamentosa

Sasaran pengobatan GERD adalah menyembuhkan esofagitis, meringankan gejala, mempertahankan remisi, memperbaiki kualitas hidup, dan mencegah komplikasi. Terapi medikamentosa untuk memperingan gejala GERD mencakup pemberian antasida, prokinetik, H2-receptor antagnists (H2-RA), dan PPI. Untuk mengontrol gejala dan penyembuhan esofagitis pada GERD erosif, saat ini PPI merupakan pilihan yang paling efektif.

Hanya satu penelitian yang memperlihatkan bukti efikasi antasida dalam pengobatan GERD. Uji klinik yang menilai efikasi famotidine, cimetidine, nizatidine, dan ranitidine memperlihatkan bahwa H2- RA lebih efektif dibanding plasebo dalam meringankan gejala GERD derajat ringan sampai sedang, dengan tingkat respons 18-20 60% - 70%. Uji klinik PPI jangka pendek memperlihatkan penyembuhan yang lebih cepat dan perbaikan heartburn dibandingkan H2-RA atau prokinetik pada penderita esofagitis erosif. Di antara berbagai PPI, pemberian omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, dan rabeprazole dosis standar menghasilkan kecepatan penyembuhan dan remisi yang sebanding pada kasus esofagitis erosif. Proton pump inhibitor juga efektif pada penderita esofagitis refluks yang resisten terhadap H2-RA. Dari penelitian jangka panjang (sampai 11 tahun), penggunaan PPI relatif aman; insidens gastritis atrofik sebesar 4,7% pada pasien H. pylori-positif dan 0,7% pada pasien H. pylori-negatif, serta tidak ditemukan displasia ataupun neoplasma. Atas dasar efikasi dan kecepatan perbaikan gejala, PPI dosis standar dapat diberikan untuk pengobatan awal GERD erosif.

       ·         Bedah Anti-refluks 

             Pembedahan, yaitu dengan funduplikasi, merupakan salah satu alternatif terapi di samping terapi medikamentosa dalam upaya meringankan gejala dan menyembuhkan esofagitis. Namun, morbiditas dan mortalitas pasca-operasi bergantung pada keterampilan dokter bedah. Karena itu, pilihan antara terapi medikamentosa dan tindakan bedah berpulang pada keputusan pasien maupun ketersediaan dokter bedah.